Фолатный обмен
Показания к назначению анализа:
✔ плановая подготовка к беременности;
✔ рождение в семье ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
✔ невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью;
✔ выявление у пациента гипергомоцистинемии.
Мутация метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR
Ala222Val (C677T)
300 руб.
Мутация метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR
Glu429Ala 1298 A>C
300 руб.
MTRR Мутация редуктазы метионинсинтазы
Ile22Met (66 a-g)
300 руб.
Мутация метионинсинтазы MTR
Asp919Gly
300 руб.
Мутация гена специфического транспортера фолатов в клетку SLC19A1 (RFC-1)
A80G
300 руб.
1) Полиморфизм C677T гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR
Фермент является ключевым звеном фолатного цикла и катализирует реакцию превращения гомоцистеина в метионин. Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, являющаяся продуктом переработки в организме, так называемой, незаменимой аминокислоты метионина. Гомоцистеин под воздействием фолиевой кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин.
Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.
Во время беременности в норме уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.
У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода. Риск развития гестоза и фетоплацентарной недостаточности повышен в 1,5 раза. При гомозиготном варианте мутации (одновременное носительство 2-х копий гена) MTHFR у матери риск подобного осложнения у плода в 2 раза выше. Одновременный дефицит фолиевой кислоты и фолатов увеличивает риск в 5 раз. Курение усугубляет влияние варианта 677T.
Клинические проявления полиморфизма:
➢ гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты,
➢ задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода;
➢ дефект развития нервной трубки плода (spina bifida), анэнцефалия, умственная отсталость ребенка, «заячья губа», «волчья пасть»;
➢ спонтанные аборты;
➢ бесплодие;
➢ преэклампсия;
➢ преждевременные роды;
➢ низкий вес плода при рождении.
Все описанные выше осложнения можно предупредить приемом препаратов содержащих активную форму фолиевой кислоты, витамины В12 и В6.
Дефицит фолиевой кислоты и витамина В6 в пище углубляется при повышенном потреблении жиров, поскольку витамины группы В растворимы в воде, а не в жирах. Все это ведет к недостаточному их всасыванию в кишечнике.
Данные о полиморфизме:
✔ частота встречаемости гомозиготы в популяции – 10-12%
✔ частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%
2) Полиморфизм A1298C (Glu429Ala) метилентетрагидрофолат редуктазы MTHFR
Особенность замены аминокислотного остатка глутаминовой кислоты (Glu) на остаток аланина (Ala) в позиции 429 аминокислотной последовательности белка также заключается в понижении ферментативной активности белка, производимого геном MTHFR. Как и в случае первого полиморфизма снижается (хоть и не так существенно) скорость выведения гомоцистеина из организма, и как следствие, развивается гипергомоцистеинемия.
Дефицит MTHFR способствует тератогенному и мутагенному действию из-за нарушения процессов метилирования.
Частота встречаемости С-аллеля в европейской популяции составляет 10%.
Комбинированное носительство обоих полиморфных аллелей (в положениях 677 и 1298) сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при носительстве двух аллелей 677T. Кроме того, эта комбинация увеличивает вероятность дефектов нервной трубки у плода.
Клинические проявления полиморфизма:
➢ преэклампсия;
➢ гипергомоцистеинемия;
➢ привычное невынашивание беременности;
➢ фетоплацентарная недостаточность;
➢ врожденные пороки развития плода (изолированные дефекты нервной трубки у плода, расщелины верхней губы и неба), хромосомные аномалии плода.
3) Полиморфизм A66G (Ile22Met) метилентетрагидрофолатредуктазы MTRR
Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазаредуктазу, участвующий в преврашении гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).
В результате замены аденина (А) на на гуанин (G) в позиции 66 происходит конформационная перестройка кодируемого белка, которая приводит к снижению его ферментативной активности. Вследствие этого падает эффективность превращения гомоцистеина, что способствует его накоплению. Влияние полиморфизма усугубляется
дефицитом витамина В12.
Известна ассоциация мутантного G-аллеля с дефектом нервной трубки плода. При одновременном носительстве G-аллеля гена MTRR с аллелем 677T в гене MTHFR риск развития патологий нервной трубки плода увеличивается. По некоторым данным, гомозиготное носительство мутантного аллеля G гена MTRR матери в 2,5 раза увеличивает вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна. В сочетании с носительством FVII 10976A наличие мутантного аллеля G гена MTRR в 2,5 раза увеличивает вероятность отслойки хориона в I триместре беременности.
Клинические проявления полиморфизма:
➢ дефект нервной трубки плода;
➢ гомоцистеинемия.
Данные о полиморфизме:
✔ частота встречаемости гомозиготы в популяции - 15-25%,
✔ частота встречаемости гетерозиготы в популяции - 40-50%.
4)Полиморфизм A2756G (Asp919Gly) метионин синтазы MTR
Ген MTR кодирует фермент метионинсинтазу, катализирующую реакцию превращения гомоцистеина в метионин.
Полиморфизму Asp919Gly в кодирующем участке гена MTR соответствует замена остатка аспарагиновой кислоты (Asp) на остаток глицина (Gly) в позиции 919 аминокислотной последовательности фермента. Данная замена приводит к изменениям структуры фермента, влекущим за собой понижение его каталитической активности.
Наличие мутантного аллеля G гена MTR связывают с развитием патологий нервной трубки плода. Показано, что носительство мутантного G-аллеля гена MTR, а также сочетание гетерозиготы по MTR и гетерозиготы по аллелю 66G гена MTRR являются значительными факторами риска рождения ребенка с синдромом Дауна.
Частота встречаемости G-аллеля в европейской популяции составляет 1-3 %.
Клинические проявления полиморфизма:
➢ гипергомоцистеинемия;
➢ паталогия нервной трубки плода;
➢ риск рождения ребенка с синдромом Дауна.
5) Полиморфизм A80G в гене транспортера фолатов (SLC19A1)
Белок, кодируемый геном SLC19A1, связываясь с мембранными рецепторами клетки, обеспечивает транспортировку фолатов внутрь клетки. Полиморфизм A80G в промотроной области гена SLC19A1 вызывает нарушения экспрессии транспортера фолатов, в результате внутриклеточная концентрация фолатов понижается.
Потребление алкоголя снижает выработку переносчика фолатов, снижая эффективность транспортировки фолатов. Гомозиготный вариант A80A гена SLC19A1 повышал риск возникновения у плода расщелины позвоночника без образования спинномозговой грыжи в 2,55 раз, а рождение плода с анэнцефалией в 3,28 раз. Одновременное гомозиготное носительство G-аллеля гена SLC19A1 и Т-аллеля гена MTHFR повышает риск развития гомоцистеинемии.
Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты (В9) усугубляет отрицательное влияние полиморфизма.
Распространенность мутации G в европейской популяции - 50%.
Клинические проявления полиморфизма:
➢ привычное невынашиванием беременности;
➢ риск дефектов нервной трубки, сердца или урогенитального тракта в эмбриональном развитии, расщелины губы;
➢ гипергомоцистеинемия;
➢ риск развития аненцэфалии.