Фолатный обмен

Показания к назначению анализа:

✔ плановая подготовка к беременности;

✔ рождение в семье ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;

✔ невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью;

✔ выявление у пациента гипергомоцистинемии.

1) Полиморфизм C677T гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR

Фермент является ключевым звеном фолатного цикла и катализирует реакцию превращения гомоцистеина в метионин. Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, являющаяся продуктом переработки в организме, так называемой, незаменимой аминокислоты метионина. Гомоцистеин под воздействием фолиевой кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин.

Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.

У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода. Риск развития гестоза и фетоплацентарной недостаточности повышен в 1,5 раза. При гомозиготном варианте мутации (одновременное носительство 2-х копий гена) MTHFR у матери риск подобного осложнения у плода в 2 раза выше. Одновременный дефицит фолиевой кислоты и фолатов увеличивает риск в 5 раз. Курение усугубляет влияние варианта 677T.

Клинические проявления полиморфизма:

➢ гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты,

➢ задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода;

➢ дефект развития нервной трубки плода (spina bifida), анэнцефалия, умственная отсталость ребенка, «заячья губа», «волчья пасть»;

➢ спонтанные аборты;

➢ бесплодие;

➢ преэклампсия;

➢ преждевременные роды;

➢ низкий вес плода при рождении.

Все описанные выше осложнения можно предупредить приемом препаратов содержащих активную форму фолиевой кислоты, витамины В12 и В6.

Дефицит фолиевой кислоты и витамина В6 в пище углубляется при повышенном потреблении жиров, поскольку витамины группы В растворимы в воде, а не в жирах. Все это ведет к недостаточному их всасыванию в кишечнике.

Данные о полиморфизме:

✔ частота встречаемости гомозиготы в популяции – 10-12%

✔ частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%

2) Полиморфизм A1298C (Glu429Ala) метилентетрагидрофолат редуктазы MTHFR

Особенность замены аминокислотного остатка глутаминовой кислоты (Glu) на остаток аланина (Ala) в позиции 429 аминокислотной последовательности белка также заключается в понижении ферментативной активности белка, производимого геном MTHFR. Как и в случае первого полиморфизма снижается (хоть и не так существенно) скорость выведения гомоцистеина из организма, и как следствие, развивается гипергомоцистеинемия.

Дефицит MTHFR способствует тератогенному и мутагенному действию из-за нарушения процессов метилирования.

Частота встречаемости С-аллеля в европейской популяции составляет 10%.

Комбинированное носительство обоих полиморфных аллелей (в положениях 677 и 1298) сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при носительстве двух аллелей 677T. Кроме того, эта комбинация увеличивает вероятность дефектов нервной трубки у плода.

Клинические проявления полиморфизма:

➢ преэклампсия;

➢ гипергомоцистеинемия;

➢ привычное невынашивание беременности;

➢ фетоплацентарная недостаточность;

➢ врожденные пороки развития плода (изолированные дефекты нервной трубки у плода, расщелины верхней губы и неба), хромосомные аномалии плода.

3) Полиморфизм A66G (Ile22Met) метилентетрагидрофолатредуктазы MTRR

Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазаредуктазу, участвующий в преврашении гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

В результате замены аденина (А) на на гуанин (G) в позиции 66 происходит конформационная перестройка кодируемого белка, которая приводит к снижению его ферментативной активности. Вследствие этого падает эффективность превращения гомоцистеина, что способствует его накоплению. Влияние полиморфизма усугубляется

дефицитом витамина В12.

Известна ассоциация мутантного G-аллеля с дефектом нервной трубки плода. При одновременном носительстве G-аллеля гена MTRR с аллелем 677T в гене MTHFR риск развития патологий нервной трубки плода увеличивается. По некоторым данным, гомозиготное носительство мутантного аллеля G гена MTRR матери в 2,5 раза увеличивает вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна. В сочетании с носительством FVII 10976A наличие мутантного аллеля G гена MTRR в 2,5 раза увеличивает вероятность отслойки хориона в I триместре беременности.

Клинические проявления полиморфизма:

➢ дефект нервной трубки плода;

➢ гомоцистеинемия.

Данные о полиморфизме:

✔ частота встречаемости гомозиготы в популяции - 15-25%,

✔ частота встречаемости гетерозиготы в популяции - 40-50%.

4)Полиморфизм A2756G (Asp919Gly) метионин синтазы MTR

Ген MTR кодирует фермент метионинсинтазу, катализирующую реакцию превращения гомоцистеина в метионин.

Полиморфизму Asp919Gly в кодирующем участке гена MTR соответствует замена остатка аспарагиновой кислоты (Asp) на остаток глицина (Gly) в позиции 919 аминокислотной последовательности фермента. Данная замена приводит к изменениям структуры фермента, влекущим за собой понижение его каталитической активности.

Наличие мутантного аллеля G гена MTR связывают с развитием патологий нервной трубки плода. Показано, что носительство мутантного G-аллеля гена MTR, а также сочетание гетерозиготы по MTR и гетерозиготы по аллелю 66G гена MTRR являются значительными факторами риска рождения ребенка с синдромом Дауна.

Частота встречаемости G-аллеля в европейской популяции составляет 1-3 %.

Клинические проявления полиморфизма:

➢ гипергомоцистеинемия;

➢ паталогия нервной трубки плода;

➢ риск рождения ребенка с синдромом Дауна.

5) Полиморфизм A80G в гене транспортера фолатов (SLC19A1)

Белок, кодируемый геном SLC19A1, связываясь с мембранными рецепторами клетки, обеспечивает транспортировку фолатов внутрь клетки. Полиморфизм A80G в промотроной области гена SLC19A1 вызывает нарушения экспрессии транспортера фолатов, в результате внутриклеточная концентрация фолатов понижается.

Потребление алкоголя снижает выработку переносчика фолатов, снижая эффективность транспортировки фолатов. Гомозиготный вариант A80A гена SLC19A1 повышал риск возникновения у плода расщелины позвоночника без образования спинномозговой грыжи в 2,55 раз, а рождение плода с анэнцефалией в 3,28 раз. Одновременное гомозиготное носительство G-аллеля гена SLC19A1 и Т-аллеля гена MTHFR повышает риск развития гомоцистеинемии.

Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты (В9) усугубляет отрицательное влияние полиморфизма.

Распространенность мутации G в европейской популяции - 50%.

Клинические проявления полиморфизма:

➢ привычное невынашиванием беременности;

➢ риск дефектов нервной трубки, сердца или урогенитального тракта в эмбриональном развитии, расщелины губы;

➢ гипергомоцистеинемия;

➢ риск развития аненцэфалии.